Dans Diablo III, les joueurs pourront choisir un héros parmi l'une des cinq classes proposées. À mesure que ces héros s'aventurent à travers le jeu, ils acquerront de l'expérience et de nouvelles habiletés. Ce jeu se déroule dans un monde fantastique et obscur. À l'insu de la plupart de ses habitants, celui-ci a été sauvé des forces démoniaques du monde souterrain par quelques héros courageux et puissants. Dans Diablo III, les joueurs retourneront dans ce monde fantastique pour affronter le mal sous toutes ses formes une fois encore.